RC

Réunion commune chercheurs-cliniciens

Thérapie peptidique immunomodulatrice dans la PIDC

Sylviane MULLER (Strasbourg)

La polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) est une neuropathie démyélinisante chronique acquise,
considérée comme une maladie autoimmune médiée par le système immunitaire cellulaire et humoral. C’est une maladie rare qui touche des personnes de tout âge. Le pic d’incidence se situe entre 40 et 60 ans, les enfants n’étant que rarement atteints. Elle est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. On estime que la maladie est plus susceptible d’être évolutive chez les personnes âgées et d’être de forme récidivante-rémittente chez les plus jeunes. La PIDC est caractérisée par l’apparition d’une faiblesse symétrique dans les muscles de tous les membres évoluant sur une période de plus de 2 mois et associée à une
diminution des réflexes tendineux et des fonctions sensorielles. L’évolution clinique de la maladie est très variable et imprévisible. Comme l’étiologie de la PIDC n’est toujours pas connue, les approches thérapeutiques visent à influer sur le cours de la
maladie en se fondant sur sa pathophysiologie et sur les médicaments symptomatiques. Différentes formes d’immunothérapie, comprenant des antiinflammatoires, des immunosuppresseurs et des immunomodulateurs, ont été testées dans le cadre du traitement de la PIDC. Les plus utilisées incluent les immunoglobulines intraveineuses (IVIg), la plasmaphérèse et les corticostéroïdes. Parmi toutes les options thérapeutiques, seul un médicament à base d’IVIg (Gamunex® 10 %) est autorisé pour le traitement de la PIDC dans quelques pays uniquement, tels que l’Allemagne, le Canada et les États-Unis. Nous disposons d’un modèle de PIDC induit chez le rat. Dans ce modèle expérimental, nous avons étudié l’effet d’un peptide synthétique appelé P140 qui a démontré son innocuité chez l’homme dans des essais cliniques avancés (des centaines de patients qui ont déjà reçu ce peptide
formulé en mannitol par voie sous cutanée). Ce peptide agit directement au niveau de l’autophagie médiée par les chaperonnes. Les rats ont montré une amélioration sensible des paramètres clinico-biologiques typiques de la maladie, et les défauts d’autophagie découverts au niveau des nerfs sciatiques de ces rats ont été corrigés après administration du peptide. Ce peptide attellement
évalué dans des essais cliniques avancés multicentriques, en double aveugle, en Europe et aux Etats Unis dans le cadre du lupus, pourrait être un outil thérapeutique de choix dans la PIDC. 

Approches thérapeutiques pour l’amyotrophie spinale

Karim BEY (Nantes)

L’amyotrophie spinale proximale ou infantile (SMA) est caractérisée principalement par une atrophie des muscles proximaux notamment de la ceinture scapulaire, des muscles du tronc et de la ceinture pelvienne. La SMA est liée à une délétion ou à une mutation du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1), codant la protéine de survie du motoneurone (SMN). Une seconde forme du gène SMN, centromérique et voisine, SMN2, est intacte chez tous les patients mais contient une transition C-T dans l’exon 7, entraînant son exclusion. Le transcrit prémessager dépourvu de l’exon 7, dans la majorité des cas, abouti à une protéine SMN instable qui ne peut substituer celle du mutant issu de SMN1. La SMA se décline en 4 formes. La plus sévère, la forme SMA I, se manifeste par une atteinte à la fois neuromusculaire et viscérale avec notamment une atteinte du coeur, du foie et du système digestif tandis que les formes dites modérées (SMA II, III et IV) sont caractérisées par une composante neuromusculaire uniquement. Durant les 10 dernières années, la SMA a fait l’objet d’une recherche intensive dans le but de trouver une thérapie correctrice qu’elle soit pharmacologique, génique ou anti-sens. Le nusinersen (SpinrazaTM) est un médicament oligonucléotidique anti-sens qui modifie l’épissage de l’ARN pré-messager du gène SMN2 pour favoriser une production de protéine SMN fonctionnelle. Il est désormais disponible sur le marché et peut être prescrit aux patients sous forme de multiples injections dans le liquide cérébro-spinal (CSF). Une autre stratégie, très prometteuse en cours d’essai clinique, consiste à apporter par voie systémique, le gène SMN1 aux cellules via un vecteur viral adéno-associé (AAV). Les travaux du laboratoire ont montré que l’administration d’un vecteur AAV par voie intra-CSF permet une expression motoneuronale spécifique du transgène dans les modèles murins et chez le primate non-humain. A terme, une stratégie ciblée permettant l’expression du transgène thérapeutique SMN1 dans les motoneurones pourrait être une alternative thérapeutique chez les patients SMA atteints de formes modérées.

Thérapie génique dans les neuropathies démyélinisantes

Nicolas TRICAUD (Montpellier)

CMT1A, the most common of Charcot-Marie-Tooth diseases, results from the duplication of Peripheral Myelin Protein 22 (PMP22) gene. This gene encodes for a small protein of 22 kDa, PMP22, mainly produced by Schwann cells and the excess of PMP22 leads to demyelination. There is no cure for this disease but one approach for a treatment is gene therapy. A transgenic rat model exists for CMT1A, which possesses 3 copies of the mouse PMP22 gene. Our goal is to provide a proof of principle for gene therapy in peripheral nerves using this rat model of CMT1A. Our strategy is to reduce the overexpression of mouse PMP22 protein in rats Schwann cells using short hairpin RNAs (shRNAs). shRNAs are small non-coding RNAs that specifically bind to targeted mRNAs
resulting in their degradation. These molecular tools are delivered to target cells through adenoassociated serotype 9 (AAV9) viral vector. AAV9 was selected for its high transduction rate of myelinating Schwann cells, for its good diffusion and low immunogenicity. We performed bilateral injections in the sciatic nerve of control and diseased rats. The efficiency of this gene therapy was high as muscle strength (grip test), mobility (Rotarod) and nerve conduction velocity of treated CMT1A rats were maintained to wild-type levels on a long range of time (at least 12 months, which represent the third of the life expectancy).
AAV9 injection did not generate immune response in most of the animals and the unwanted AAV9 off target infection was very limited. We are now looking for a preclinical validation of the molecular tools and injection methods on large animals before to enter the clinical phase.

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