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Transcriptomic analysis of cutaneous inflammatory biomarkers in a mouse model of small fiber neuropathy

Aurore DANIGO (Limoges)

The nociception impairment in diabetic patients is considered as one of the main predisposing factors for developing pressure ulcers. In addition to impairing nociception, alteration of skin nerve fibers may impede the inflammatory response and, so, affect the physiological skin response to injury. In this study, we aimed to determine the consequence of a specific sensory small fiber neuropathy (SFN) on cutaneous inflammatory biomarkers by a transcriptomic analysis.
SFN was induced in mice by a single intraperitoneal injection of resiniferatoxin (RTX), a capsaicin analog that specifically affects sensory small fibers that expressed the transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1). The back skin was removed 24h after the RTX administration. The transcriptome of the skin was investigated using the Agilent array Sureprint G3 mouse.
RTX mice develop a thermal hypoalgesia (hot plate test) and a tactile allodynia (von Frey). Transcriptomic analysis yielded a list of 1947 genes whose expression in the skin was dysregulated by RTX-induced neuropathy (fold change FC > 1.5, p < 0.05). The PCRq analysis validated the microarray results for 7 genes; camk2d (FC = +1.6, p = 0.018), card9 (FC = -2.2, p = 0.005), ccl5 (FC = -2.9, p = 0.010), ccr5 (FC = -2.8, p = 0.014), epng (FC = +2.7, p = 0.029), gzmb (FC = -2.9, p = 0.002) and socs2 (FC = +2.3, p = 0.015). 
Card9, granzyme B and socs2 are key players of the inflammatory phase of the cutaneous wound healing. The interaction between CCL5 and CCR5 improve neovascularization in skin injuries. CCR5, EPNG (epigen) and Camk2d are implied in the generation of neuropathic pain.
Our results encourage further investigations into pathways implied by the dysregulation of these 7 genes to find news targets for the management of wounds and of neuropathic pain associated to small fiber neuropathy. Moreover, our data suggest that the skin inflammatory state is dysregulated by SFN, which can lead to abnormal inflammatory response responsible for an increased
risk of pressure ulcer and wound healing delay observed in diabetic conditions.

Spinal cord and brain alterations in adult spinal-muscular atrophy: from motor cortex to anterior horns

Giorgia QUERIN (Paris)

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive lower motor neuron (LMN) disease. SMA type III and IV are adult forms typically present with progressive proximal and symmetric muscle weakness. While SMA is widely regarded as a pure LMN syndrome, cerebral involvement has been consistently reported in mouse models of the disease (1). The objective of this study is the comprehensive characterisation of spinal and cerebral pathology in adult forms of SMA using multimodal quantitative imaging and standardised clinical assessments.
Twenty-five type III and IV adult SMA patients and 25 age-matched healthy controls were enrolled in a prospective spinal cord (SC) and brain imaging study. Structural measures of grey (GM) and white matter (WM) involvement and diffusion parameters of WM integrity were evaluated at each cervical spinal level. Whole-brain and region-of-interest analyses were also conducted in the brain to explore cortical thickness, GM density and tract-based WM alterations. 
In the SC, considerable GM atrophy was detected between the C2-C6 vertebral levels, but no WM pathology was identified either by structural or diffusion parameters. In the brain, no WM alterations were identified but standard voxel-based morphometry revealed
multiple foci of increased GM density in SMA patients compared to controls at p<0.05. These regions included both motor and non-motor regions. Supplementary ROI analyses highlighted a focus of increased GM density in SMA patients in the right precentral gyrus (p<0.05), which is anatomically consistent with the hand representation of the motor homunculus.
Adult forms of SMA are characterized by selective spinal GM atrophy with preserved spinal WM integrity.
Cerebral imaging in type III and IV SMA confirms the lack of pyramidal degeneration. The observed increased GM density in the motor cortex may represent adaptive reorganisation in response to the slowly progressive LMN degeneration.

Neuropathies des petites fibres à début aigu : une série de neuf patients

Thierry GENDRE (Créteil)

Les neuropathies des petites fibres (NPF) sont de causes multiples et souvent idiopathiques. Leur mode d’installation est souvent insidieux. Des cas rapportent un début aigu mais leur profil reste inconnu. L’objectif est de décrire une série de cas ayant une NPF à début aigu (NPFDA).
Nous rapportons une série rétrospective de 9 cas ayant une NPFDA, définie par des anomalies limitées aux petites fibres avec une phase d’état atteinte en moins d’un mois. Nous avons recueilli les données cliniques et les examens complémentaires.
Il y avait 5 femmes pour 4 hommes. L’âge moyen de survenue des symptômes était de 44 ans (23-59). 6 cas avaient un facteur déclenchant précédant les symptômes (3 infections, 2 vaccinations, 1 traitement enzymatique). 7 cas avaient une atteinte diffuse et 2 cas une atteinte limitée aux membres inférieurs. 2 cas avaient une dysautonomie. 4 cas avaient une hypoesthésie thermique
et/ou algique à l’examen. L’électromyogramme était normal (9/9). Les potentiels évoqués lasers et/ou les conductances et/ou les seuils au chaud étaient altérés (7/7). Le liquide céphalo-rachidien était normal (3/3). Les examens immunologiques étaient négatifs pour les anticorps antinucléaires, les antigangliosides (0/3), les anti-NF155 (0/2). Les antiFGFR3 étaient positifs pour 1 cas (1/2). La biopsie des glandes salivaires accessoires était normale (0/5). 1 cas a reçu des immunoglobulines polyvalentes sans efficacité. 5 cas ont récupéré en quelques mois mais 2 ont récidivé par poussées. 4 cas n’ont pas récupéré.
Le cadre nosologique des NPFDA a rarement été décrit. Des auteurs font une analogie avec le syndrome de Guillain-Barré1-3. D’autres ont montré des arguments en faveur de l’existence transitoire d’anticorps dirigés vers les petites fibres nerveuses3. Dans notre série, un événement déclenchant immunologique précédant la NPF était retrouvé dans deux tiers des cas suggérant un mécanisme dysimmutaire. L’évolution n’est pas claire car 4 cas ont des symptômes chroniques.
Cette série de NPFDA suggère l’existence d’une neuropathie inflammatoire, qu’il faut mieux caractériser sur le plan immunologique.

Charcot-Marie-Tooth de type 1 lié au gène FBLN5 : description phénotypique de deux cas

Arnaud LACOUR (Saint-Etienne)

Nous rapportons le phénotype de deux patientes issues d’une même famille présentant une forme rare de Charcot-Marie-Tooth (CMT) de type 1 liée au gène FBLN5. 
Le propositus est une patiente née en 1965, aux antécédents de syndrome anxio-dépressif avec fibromyalgie. Elle consulte à l’âge de 35 ans pour des paresthésies des membres supérieurs, non systématisées. L’examen neurologique retrouve des réflexes ostéo-tendineux normaux, un discret déficit à la dorsiflexion des pieds, une hypoesthésie vibratoire quadridistale d’interprétation
difficile. La patiente marche avec une canne du fait des douleurs tendino-articulaires diffuses. L’examen général montre une cutis laxa prédominant sur les cuisses et une hyperlaxité des coudes. L’électroneuromyogramme (ENMG) met en évidence une polyneuropathie sensitivomotrice modérée démyélinisante. Une des filles de la patiente, née en 1989 est examinée à l’âge de 25 ans dans le cadre de l’enquête familiale. La patiente est asymptomatique. L’examen clinique révèle une discrète rétraction  achilléenne bilatérale, des pieds modérément creux avec un léger déficit de dorsiflexion. L’ENMG montre une polyneuropathie démyélinisante. Il est retrouvé une hyperlaxité des coudes, sans cutis laxa. Sur le plan génétique, une anomalie de réarrangement
du gène PMP22 a d’abord été éliminée chez le propositus. Les séquençages par panel NGS révèlent chez les deux patientes une mutation hétérozygote c.1117C>T (p.R373C) du gène FBLN5 codant pour la fibuline 5, confirmée en Sanger.
Les mutations de FBLN5 ont été rapportées dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge, la cutis laxa et des tableaux de CMT soit de type 1 soit spinaux. Les phénotypes jusqu’ici rapportés en rapport avec le variant R373C sont des tableaux de CMT1 modérés, rarement associés à une DMLA tardive.
La concomitance d’un CMT1 et des hyperlaxités cutanées et articulaires vue dans notre famille n’avait pas encore été décrite avec le variant R373C et peut représenter une orientation clinique pertinente vers le gène FBLN5.

Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans la polyradiculonévrite chronique : à propos de 3 cas et revue de la littérature

Céline LABEYRIE (Le Kremlin-Bicêtre)

L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCH) a prouvé son efficacité dans de nombreuses maladies auto-immunes : 21 patients Polyradiculonévrites Chroniques (PRNC) autogreffés sont publiés (1). Nous rapportons 3 cas autogreffés entre 2013 et 2018.
Nous décrivons le conditionnement, la tolérance et l’évolution de 3 PRNC autogreffés après décision collégiale Mathec (réseau Maladies Autoimmunes et Therapie Cellulaire).
Un patient de 29 ans atteint de PRNC (ONLS à 5), dépendant aux corticoides et aux échanges plasmatiques (EP), a été autogreffé avec conditionnement par Endoxan et Serum AntiLymphocytaire (EDX + SAL). A 9 mois, le traitement a été réduit et le patient récupère (ONLS 3). A M13, il a rechuté et a reçu une allogreffe génoidentique compliquée d’infection à CMV et de néphrotoxicité. A 18 mois, il n’a aucun traitement et s’améliore progressivement. Une patiente de 25 ans, atteinte de PRNC évoluant par poussées dépendante aux corticoides, avec une myélite associée, s’est aggravée sous EDX (ONLS 6). Une autogreffe a été réalisée avec conditionnement EDX + SAL. A 6 mois, les corticoides sont diminués et l’ONLS est à 4. Un patient de 52 ans avec une PRNC évoluant depuis plus de 10 ans sévère et s’aggravant malgré deux traitements immunosuppresseurs (ONLS 9) a été autogreffé avec conditionnement EDX + SAL. A 9 mois post greffe l’ONLS est à 7. 
L’ASCH est un traitement efficace chez les jeunes atteints de PRNC sévère et résistante, avec une réserve axonale suffisante. Un risque de rechute existe, estimé à 38% dans la littérature, entre 6 et 24 mois.
L’ASCH dans la PRNC doivent être discutés en réunion de concertation avec des hématologues et des internistes spécialisés dans les thérapies cellulaires des maladies autoimmunes (réseau Mathec).

Suivi des patients atteints d'amylose à transthyretine héréditaire à un stade débutant : intérêt de l’ENMG et d’un nouveau score clinique

Chrystel CHERAUD-BONFORT (Créteil)

Avec l’arrivée de nouveaux traitements dans l’amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR) avec polyneuropathie, valider des marqueurs pour le diagnostic précoce et le suivi est un objectif majeur. Le but de ce travail est d’évaluer les corrélations de scores cliniques et électroneuromyographiques (ENMG) dans ce contexte.
Cette étude monocentrique inclus des patients hATTR avec polyneuropathie ayant eu 2 évaluations cliniques et  électrophysiologiques (ENMG) entre 1 et 3 ans d’intervalle entre 2012 et 2018. Les variables cliniques comprenaient le score global
Neuropathy Impairment Scale (NIS) et un score sensitif clinique (SSC) sur 100. 4 scores électrophysiologiques (SE) ont été calculés à partir des paramètres ENMG : 2 SE selon sur les scores NIS+7 et mNIS+7 et 2 SE comprenant une somme d’amplitudes de  réponses sensitives. 
51 sujets ont été inclus, 30 hommes et 21 femmes, avec un âge moyen de 56 ans, un score de NIS moyen de 11.4 (0 à 38) et un SSC moyen de 24.8 (0 à 75). Sur les données initiales, les 4 SE étaient corrélés à l’ensemble des scores cliniques (p<0.005). En  comparant l’évolution du NIS ou du SSC avec les SE, seule l’évolution du score cumulé d’amplitude des potentiels sensitifs  aux membres inférieurs (SESmi) était corrélé à l’évolution du SSC (p=0.03). En revanche, nous n’avons pas pu mettre en évidence de corrélation significative entre les SE utilisés dans les études NIS+7 / mNIS+7 et l’évolution des différents scores cliniques.
La recherche de marqueurs dans la hATTR avec polyneuropathie est un enjeu majeur pour les patients. Quelques séries de cas faites sur des patients plus sévères, évoquaient une évolution parallèle entre la clinique et l’ENMG. Sur les données de notre étude, il apparait pertinent pour les patients porteurs, peu ou modérément symptomatiques de proposer un suivi combiné clinique
(SSC) et électrophysiologique selon un SESmi; les scores NIS+7 et mNIS+7 n’étant pas corrélés à l’évolution clinique.
Les scores SSC et SESmi sont des outils simples et reproductibles pour le diagnostic et le suivi des patients hATTR avec polyneuropathie à un stade  précoce à modéré.

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